Em uma importante descoberta que levou quase uma década, pesquisadores da Escola de Medicina de Harvard afirmam ter encontrado uma chave que pode desvendar muitos dos mistérios da doença de Alzheimer e do envelhecimento cerebral — o modesto metal lítio.
O lítio é mais conhecido na medicina como um estabilizador de humor administrado a pessoas com transtorno bipolar e depressão. Foi aprovado pela Food and Drug Administration (FDA), agência reguladora dos Estados Unidos, em 1970, mas já era utilizado por médicos para tratar distúrbios de humor por quase um século antes disso.
Agora, pela primeira vez, pesquisadores demonstraram que o lítio está naturalmente presente no corpo em pequenas quantidades e que as células necessitam dele para funcionar normalmente — assim como a vitamina C ou o ferro. Também parece desempenhar um papel crítico na manutenção da saúde cerebral.
Em uma série de experimentos relatados na quarta-feira na revista Nature, pesquisadores de Harvard e da Universidade Rush descobriram que a depleção de lítio na dieta de camundongos normais causou inflamação cerebral e alterações associadas ao envelhecimento acelerado.
Em camundongos especialmente criados para desenvolver as mesmas alterações cerebrais que humanos com doença de Alzheimer, uma dieta com baixo teor de lítio acelerou o acúmulo de proteínas pegajosas que formam placas e emaranhados no cérebro, características da doença. Também acelerou a perda de memória.
No entanto, manter níveis normais de lítio nos camundongos durante o envelhecimento os protegeu das alterações cerebrais associadas ao Alzheimer.
Se pesquisas futuras confirmarem as descobertas, isso poderá abrir caminho para novos tratamentos e testes diagnósticos para o Alzheimer, que afeta aproximadamente 6,7 milhões de adultos idosos nos Estados Unidos, segundo os Centros de Controle e Prevenção de Doenças dos EUA (CDC).
Uma teoria unificadora da doença de Alzheimer
A pesquisa fornece uma teoria unificadora que ajuda a explicar muitas das peças do quebra-cabeça que os cientistas têm tentado encaixar há décadas.
“É um candidato potencial para um mecanismo comum que leva à degeneração multissistêmica do cérebro que precede a demência”, diz Bruce Yankner, professor de genética da Escola de Medicina de Harvard, que liderou o estudo. “Será necessária muito mais pesquisa para determinar se este é um caminho comum… Ou um de vários caminhos” para o Alzheimer, acrescenta. “Os dados são muito intrigantes.”
Em um editorial publicado na Nature, Ashley Bush, neurocientista que dirige o Centro de Pesquisa em Demência de Melbourne na Universidade de Melbourne, na Austrália, diz que os pesquisadores “apresentam evidências convincentes de que o lítio de fato tem um papel fisiológico e que o envelhecimento normal pode prejudicar a regulação dos níveis de lítio no cérebro.” Ele não participou do estudo.
O exame minucioso de tecidos cerebrais humanos e animais, junto com investigações genéticas no estudo, encontrou o mecanismo que parece estar em jogo: as placas beta-amiloides — os depósitos pegajosos que obstruem os cérebros de pacientes com Alzheimer — se ligam ao lítio e o retêm, incluindo o tipo normalmente presente no corpo, bem como a forma comumente prescrita. Essa ligação depleta o lítio disponível para células próximas, incluindo importantes células de limpeza conhecidas como micróglia.
Quando o cérebro está saudável e funcionando normalmente, a micróglia atua como gerenciadora de resíduos, eliminando o beta-amiloide antes que ele possa se acumular e causar danos. Nos experimentos da equipe, a micróglia dos cérebros de camundongos deficientes em lítio mostrou uma capacidade reduzida de varrer e decompor o beta-amiloide.
Yankner acredita que isso cria uma espiral descendente. O acúmulo de beta-amiloide absorve cada vez mais lítio, prejudicando ainda mais a capacidade do cérebro de eliminá-lo.
Ele e seus colegas testaram diferentes compostos de lítio e encontraram um — o orotato de lítio — que não se liga ao beta-amiloide.
Quando administraram orotato de lítio a camundongos com sinais de Alzheimer no cérebro, essas alterações se reverteram: as placas beta-amiloides e os emaranhados de tau que estavam sufocando os centros de memória do cérebro foram reduzidos. Os camundongos tratados com lítio voltaram a conseguir navegar em labirintos e aprender a identificar novos objetos, enquanto aqueles que receberam placebo não mostraram mudança em seus déficits de memória e pensamento.
Não tente fazer isso em casa
Em sua forma natural, o lítio é um elemento, um metal macio e branco-prateado que facilmente se combina com outros elementos para formar compostos e sais. Está naturalmente presente no ambiente, incluindo alimentos e água.
Os cientistas nunca souberam completamente como ele funciona para melhorar o humor — apenas que funciona. A fórmula original do refrigerante 7Up incluía lítio — era chamado de “7Up Lithiated Lemon Soda” — e era promovido como cura para ressaca e estimulante do humor “para uso hospitalar ou doméstico”. Algumas fontes termais conhecidas por conter água mineral rica em lítio tornaram-se destinos procurados por seus poderes curativos.
No entanto, pessoas que tomam doses prescritas de lítio — que eram muito mais altas que as doses usadas no novo estudo — podem às vezes desenvolver toxicidade na tireoide ou nos rins.
Testes em ratos que receberam baixas doses de orotato de lítio não mostraram sinais de danos. Isso é encorajador, na visão de Yankner, mas não significa que as pessoas devam tentar tomar suplementos de lítio por conta própria.
“Um camundongo não é um ser humano. Ninguém deve tomar nada baseado apenas em estudos com camundongos”, diz Yankner.
“Os dados do tratamento com lítio que temos são em camundongos, e precisam ser replicados em humanos. Precisamos encontrar a dose certa para humanos”, acrescenta.
As quantidades normais de lítio em nossos corpos, e as concentrações dadas aos camundongos, são pequenas — cerca de 1.000 vezes menores que as doses administradas para tratar transtorno bipolar, observa Yankner.
Yankner diz que espera que os testes de toxicidade dos sais de lítio comecem em breve. Nem ele nem nenhum de seus coautores têm interesse financeiro no resultado da pesquisa, afirma.
O National Institutes of Health foi o principal financiador do estudo, junto com subsídios de fundações privadas. “O apoio do NIH foi absolutamente essencial para este trabalho”, diz Yankner.
Crescem as evidências sobre o papel do lítio no envelhecimento
A nova pesquisa corrobora estudos anteriores que sugerem que o lítio pode ser importante para o Alzheimer. Um grande estudo dinamarquês publicado em 2017 descobriu que pessoas com níveis mais altos de lítio em sua água potável eram menos propensas a serem diagnosticadas com demência em comparação com aquelas cuja água da torneira continha níveis naturalmente mais baixos de lítio.
Outro grande estudo publicado em 2022 no Reino Unido descobriu que pessoas que receberam prescrição de lítio tinham cerca de metade da probabilidade de serem diagnosticadas com Alzheimer em comparação com o grupo controle, sugerindo um efeito protetor do medicamento.
Mas o uso do lítio na psiquiatria fez com que ele fosse rotulado apenas como terapêutico, diz Yankner. Ninguém percebeu que ele poderia ser importante para a fisiologia normal do corpo.
Isso aconteceu em parte porque as quantidades de lítio que normalmente circulam no corpo são tão pequenas que não podiam ser quantificadas até recentemente. Yankner e sua equipe tiveram que adaptar nova tecnologia para medi-las.
Na primeira etapa da pesquisa, os cientistas testaram o tecido cerebral e o sangue de pacientes idosos coletados pelo banco de cérebros da Rush University em busca de níveis traço de 27 metais. Alguns dos pacientes não tinham histórico de problemas de memória, enquanto outros tinham declínio inicial de memória e Alzheimer pronunciado. Embora não houvesse mudança nos níveis da maioria dos metais medidos, o lítio foi uma exceção.
Os níveis de lítio eram consistentemente mais baixos em pacientes com comprometimento cognitivo leve ou Alzheimer em comparação com aqueles com função cerebral normal. Os cérebros de pacientes com doença de Alzheimer também mostraram níveis aumentados de zinco e níveis diminuídos de cobre, algo que os cientistas já haviam observado antes.
Encontrar consistentemente níveis mais baixos de lítio nos cérebros de pessoas com perda de memória equivalia a uma prova conclusiva, de acordo com Yankner.
“No início, francamente, estávamos céticos quanto ao resultado porque não era esperado”, diz Yankner.
Mas o resultado se manteve mesmo quando eles verificaram amostras de outros bancos de cérebros nos hospitais Massachusetts General, Duke e universidades de Washington.
“Queríamos saber se essa queda no lítio era biologicamente significativa, então desenvolvemos um protocolo experimental onde poderíamos retirar seletivamente o lítio da dieta dos camundongos e ver o que acontece”, afirma Yankner.
Quando alimentaram os camundongos com uma dieta baixa em lítio, simplesmente reduzindo seus níveis naturais em 50%, seus cérebros rapidamente desenvolveram características do Alzheimer.
“Os neurônios começaram a degenerar. As células imunes no cérebro ficaram descontroladas em termos de aumento da inflamação e pior função de manutenção dos neurônios ao seu redor, e parecia mais com um paciente de Alzheimer avançado”, diz Yankner.
A equipe também descobriu que os perfis de expressão gênica de camundongos deficientes em lítio e pessoas com doença de Alzheimer pareciam muito semelhantes.
Os pesquisadores então começaram a investigar como essa queda no lítio poderia ocorrer. Yankner diz que nos estágios mais iniciais há uma diminuição na absorção de lítio no cérebro a partir do sangue. Eles ainda não sabem exatamente como ou por que isso acontece, mas é provável que seja devido a uma variedade de fatores, incluindo redução na ingestão dietética, bem como fatores genéticos e ambientais.
A principal fonte de lítio para a maioria das pessoas é sua dieta. Alguns dos alimentos que têm mais lítio são vegetais folhosos, nozes, legumes e algumas especiarias como cúrcuma e cominho. Algumas águas minerais também são fontes ricas.
Em outras palavras, Yankner afirma que muitos dos alimentos que já se provaram saudáveis e reduzem o risco de demência nas pessoas podem ser benéficos devido ao seu conteúdo de lítio.
“Sabe, frequentemente na ciência descobrimos que as coisas podem ter um efeito, e pensamos saber exatamente o porquê, mas posteriormente acabamos descobrindo que estávamos completamente errados sobre a razão”, diz.